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章武三年（223年）四月，刘备在永安宫去世，五月，刘禅在成都继位称帝，时年十七岁。尊吴皇后为皇太后。大赦天下，改元建兴。[6]刘禅继位初期，根据刘备遗诏，由丞相诸葛亮辅政，“政事无巨细，咸决于亮”。同年，刘禅册张飞之女张氏为皇后。这一年，蜀汉国内叛乱四起，先有牂牁郡太守朱褒占据本郡反叛，后有夷王高定起兵。诸葛亮为稳定形势，派尚书郎邓芝出使吴国，与孙权修好。
建兴二年（224年）春，致力发展农业生产，停止征战让百姓休养生息。
建兴三年（225年）三月，丞相诸葛亮率军征讨南方四郡，四郡都被平定，于是改益州郡为建宁郡，分建宁、永昌二郡合为云南郡，又分建宁、牂牁二郡合为兴古郡。十二月诸葛亮班师回成都。从建兴六年（228年）到建兴十二年（234年），诸葛亮多次北伐与曹魏交战，双方互有胜败。
建兴十二年（234年）八月，诸葛亮在渭滨病逝。征西大将军魏延与丞相长史杨仪因争夺权力不和，领兵互相攻打，魏延兵败逃走；杨仪斩杀魏延，统率各路兵马撤回成都。刘禅大赦天下，任命左将军吴壹为车骑将军，假节镇守汉中。任命丞相留府长史蒋琬为尚书令，总理国家政事。
独掌朝政
建兴十三年（235年）正月，中军师杨仪被贬为庶民并迁住汉嘉郡。夏四月，升蒋琬为大将军。建兴十四年（236年）四月，刘禅前往湔县登临观阪，观看汶水水流，十天后返归成都。[7]同年，武都氐王苻健请求投降蜀汉，刘禅派遣大将军蒋琬及张尉前往接应，但是到了约定的时间却不见苻健前来，蒋琬对此非常担忧。张嶷估计说：“苻健请求归降很真诚，一定不会发生什么变化，平时听说苻健的弟弟很狡诈，而且胡人不可能一起来归附，恐怕有叛变的情况，所以滞留在半路上。”几天后，苻健弟弟果然带四百户人众投奔魏国，只有苻健前来归顺，刘禅将他们全部迁往广都居住。[8]
延熙元年（238年）正月，刘禅立前皇后之妹张氏为皇后。
刘禅
刘禅
大赦天下，更改年号。立皇子刘璿为皇太子，皇子刘瑶为安定王。十一月，大将军蒋琬率军出成都进驻汉中。[9]延熙二年（239年）三月，刘禅下诏，升蒋琬为大司马，开府治事。[10]
延熙三年（240年），越隽郡当地夷人作乱，刘禅派遣张嶷前往平定叛乱，并对越隽郡进行开发，打通越隽郡与成都之间的道路。延熙五年（242年），大司马蒋琬大造舟船，准备沿汉水、沔水东下，攻取上庸等东三郡。刘禅召集朝中大臣对此事进行商议，朝议以为，水路出兵虽然容易，但若是失败不容易撤退。于是，刘禅派遣尚书令费祎、中监军姜维前往汉中对蒋琬进行劝说。蒋琬与费祎、姜维商议后认为羌胡人心存汉室，可以与其连结，于是又给刘禅上书。[11]这次刘禅同意了蒋琬的看法，就派遣安南将军马忠前往汉中传圣旨，封姜维为凉州刺史，负责连结羌胡的事情。马忠回超后，刘禅拜马忠为镇南大将军。[12]延熙八年（245年）八月，皇太后吴氏病逝，刘禅将皇太后合葬于先帝惠陵。[13]
延熙十二年（249年）正月，曹魏太傅司马懿发动政变，夏侯霸被迫前来投奔蜀汉，但因为不认识蜀中道路而迷路，因为山路难行，夏侯霸下马步行走破了脚也还是找不着路。刘禅得知后立即派人前往接应。刘禅见到夏侯霸后安慰他说：“你的父亲是在战场上战死的，不是我的先人手刃的。”刘禅又指着自己的儿子说：“这是夏侯家的外甥。”于是拜夏侯霸为车骑将军。[14]
景耀元年（258年），镇军将军陈祗病死，宦官黄皓开始干预政事。[15]景耀五年（262年），姜维见黄皓肆无忌惮的擅摄朝政，启奏刘禅将其处死，但刘禅不同意，说黄皓不过是一小人，不用太在意。刘禅命黄皓向姜维谢罪，但姜维见黄皓在朝中枝连叶附，恐怕会对自己不利，右将军阎宇又联合一些人打算废掉姜维。姜维对此感到非常害怕，于是请求到沓中屯田，不敢回成都。[16]
国亡投降
景耀六年（263年），姜维听闻钟会于关中治兵，于是上书给刘禅调兵遣将以作准备，但黄皓告诉刘禅敌人不会来的，于是刘禅也就没当回事，导致蜀汉群
魏灭蜀形势
魏灭蜀形势
臣都不知道此事。[17]
同年夏，魏司马昭派遣钟会、邓艾、诸葛绪等大举伐蜀，刘禅于是派遣张翼、廖化、董厥等前往拒敌。姜维率众将钟会十余万大军挡在剑阁，但邓艾却偷渡阴平直奔成都。刘禅与群臣商议后决定派遣诸葛瞻领兵于涪拒敌，虽然一开始诸葛瞻击破了邓艾军的前锋，但诸葛瞻不听黄崇的劝告占据险要，最后战死绵竹。[18]
刘禅再次召集群臣商议对策，光禄大夫谯周力排众议，极力主张投降。而北地王刘谌请求背城一战，但刘禅不同意，于是刘谌先杀妻子而后自杀。[19-20]南中监军霍弋也请求带兵前来守卫成都，刘禅还是不同意。[21]最终，刘禅听从谯周的建议，向邓艾军投降。
刘禅投降后敕令坚守剑阁的姜维向钟会军投降，而姜维假意投降钟会，准备借钟会之手诛杀魏将，而后复兴蜀汉，并写密信给刘禅只需等待几天就可以。但因为事情泄漏，姜维及张翼等都被杀。蜀汉就此彻底灭亡。[22]
安度余生
蜀汉灭亡后，刘禅移居魏国都城洛阳，封为安乐县公。刘禅就这样在洛阳安乐地度过余生。
泰始七年（271年），刘禅去世，晋朝廷谥刘禅为思公。[23]
永兴元年（304年），刘渊起事，国号为汉，追谥刘禅为孝怀皇帝。
诸葛亮：朝廷年方十八，天资仁敏，爱德下士。
司马昭：人之无情，乃可至於是乎！虽使诸葛亮在，不能辅之久全，而况姜维邪？
陈寿：后主任贤相则为循理之君，惑阉竖则为昬闇之后，传曰“素丝无常，唯所染之”，信矣哉！礼，国君继体，逾年改元，而章武之三年，则革称建兴，考之古义，体理为违。又国不置史，注记无官，是以行事多遗，灾异靡书。诸葛亮虽达于为政，凡此之类，犹有未周焉。然经载十二而年名不易，军旅屡兴而赦不妄下，不亦卓乎！自亮没后，兹制渐亏，优劣著矣！